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高危型人乳头瘤病毒与女性下生殖道感染联合检测专家共识(节选)

日期:2022-07-07 阅读:

女性下生殖道感染是妇科常见疾病,包括阴道炎和子宫颈炎。常见的下生殖道感染包括:细菌性阴道病、需氧菌性阴道炎、外阴阴道假丝酵母菌病、阴道毛滴虫病以及由淋病奈瑟菌、衣原体、支原体等引起的子宫颈炎等。


背景

人乳头瘤病毒(human papillomavirus,HPV)感染是一种常见的下生殖道感染,可引起生殖道皮肤/黏膜发生一系列病变,与全球约5%的癌症相关,其中与子宫颈癌相关性高。HR-HPV感染潜伏期3周到8个月,初期无不适感, 并且会自行消失。由于子宫颈病变、子宫颈癌与HPV持续感染的相关性,HPV检测也作为子宫颈病变的初筛方法之一和监测子宫颈癌当前和未来发病风险的良好手段。


2019年美国阴道镜检查与子宫颈病理学会(ASCCP)指南中明确指出“基于HPV的检测是子宫颈癌风险评估的基础,包括单独的HPV初筛或联合检测”。2021年,世界卫生组织(World Health Organization,WHO)的“子宫颈癌前病变的筛查和治疗指南”特别强调并推荐将HPV-DNA检测作为子宫颈癌筛查的首选方法。越来越多的研究表明,下生殖道感染、阴道微生态失调与HPV 感染、CIN及子宫颈癌的发生密切相关。


1.子宫颈癌和HPV感染的流行病学及病因学

子宫颈癌是全球女性第4大常见癌症,据估计2020年全球有60.4万子宫颈癌新发病例和34.2万死亡病例,其中80%发生在低资源国家。2021年,我国的子宫颈癌患病和死亡病例分别为11.0万和5.9万,位列全球第2位。目前,子宫颈癌的发病率居我国女性恶性肿瘤的第6位,死亡率则仅次于乳腺癌,在30~44岁女性中居第2位。


我国流行病学数据显示,在健康女性人群中,HPV感染率一般在13.5%左右,性活跃女性HPV感染率高,感染高峰年龄在20岁左右,在40~45岁左右出现第2个HPV感染高峰。而在妇科门诊人群中HPV感染率一般20%以上,普遍高于健康女性。对我国女性HPV感染状况进行的Meta分析发现,正常女性感染的HPV型别主要是HPV16、58、52、18、39 和 33 型,感染率在0.9%~3.27%之间,其中HPV16型在所有子宫颈疾病中都是普遍的感染类型。


2.下生殖道微生态评价体系

中华医学会妇产科学分会感染性疾病协作组经过十余年的研究,对下生殖道感染的检测推荐采用阴道微生态评价系统,并于2016年发布了《阴道微生态评价的临床应用专家共识》。阴道微生态评价系统检测采用革兰染色形态学+功能学检测,需评价益生菌(乳杆菌)状态,以及多种致病微生物如需氧菌、厌氧菌、毛滴虫、假丝酵母菌等。阴道微生态检测可更全面评价阴道微生态环境,有利于准确诊断细菌性阴道病(bacterial vaginosis,BV)、需氧菌性阴道炎(aerobic vaginitis,AV)、外阴阴道假丝酵母菌病(vulvo⁃ vaginal candidiasis,VVC)、阴道毛滴虫病(trichomonas vagi⁃ nalis,TV)等各种单纯及混合感染,更能对某些特殊阴道微环境进行评价,如菌群抑制等。且该方法准确性较高,简便易行,能够精准全面指导临床治疗及促进阴道微生态平衡的恢复。


3.下生殖道感染与HR-HPV感染

HR-HPV感染与阴道菌群 近年来一些分子生物学研究表明,HPV感染与下生殖道感染和阴道微生态失调有关。在HPV阳性女性中,阴道微生物多样性增加,而乳杆菌的相对丰富度降低。与低危型HPV及HPV阴性的患者相比,HR-HPV患者的气球菌科、假单胞菌科等与生殖道感染相关菌群的丰富度更高。HPV感染女性的阴道微生物菌群特征是阴道内有大量的细菌性阴道病相关细菌(BVAB),如纤毛菌、普雷沃菌和巨球形菌。与阴道微生物中以卷曲乳杆菌占优势的女性相比,非乳杆菌占优势的女性感染HR-HPV的风险更高。国内学者在研究中也发现高危型HPV感染者拟杆菌门、梭菌门增多,子宫颈癌组梭菌门显著增多,而HPV阴性样品中乳杆菌的丰富度更高(P<0.05)。


HR-HPV 感染与阴道炎 一项在中国山西省襄垣县开展的涵盖了1972例的阴道炎与HR-HPV感染相关性的横断面研究表明,BV和AV与HPV感染发生风险的优势比(odd ratio,OR)分别为2.63 和5.92。一项涵盖了2000例的HPV与BV相关性的研究表明,与HPV阴性个体相比,HR-HPV者的BV患病率更高(5.9% vs. 3.1%,P<0.001)。在HSIL患者中,BV患病率高于未见上皮内病变或恶性肿瘤细胞的患者(11.9% vs. 3.8%,P=0.002)。


共识建议:对HR-HPV感染的人群应同时进行阴道微生态检测,了解HR-HPV阳性时有无合并阴道炎症。


阴道微生态失调对HPV清除的影响 HR-HPV持续感染是已知子宫颈病变的重要因素。2019年,我国学者对144例基线患者和133例随访患者进行研究,结果显示,基线微生物多样性与HPV持续感染相关,以下几类:普雷沃菌、戴阿利斯特杆菌属、毛螺菌科的分类群与HPV持续感染呈正相关,和(或)与HPV类型的清除呈负相关。这些与HPV感染状态相关的分类群或可作为生物标志物,以预测HPV持续感染的风险。


2020年,Mitra等进行的为期2年的前瞻性研究发现,乳杆菌的减少和特定厌氧菌的存在,包括如巨球型菌属,普雷沃菌和阴道加德纳菌与HSIL的持续和逆转缓慢有关,而以乳杆菌为主的下生殖道微生态环境,HSIL更容易发生逆转,并提出阴道微生物组菌群的构成可能是未来预测疾病结局和用于诊治有价值的生物标志物,同时也为开发新的预防和治疗策略提供合理的目标(Ⅰ 级证据)。2022年,李明珠等的研究指出优势乳杆菌可以促进HPV清除和子宫颈病变的逆转,体内和体外益生菌的使用有助于HPV清除,在预防子宫颈癌方面有一定前景。这些研究提示我们,应将下生殖道微生物检测加入初级预防、筛查和二级诊治之中。


共识建议:对HR-HPV持续感染人群、HSIL人群同时合并阴道炎者,应积极治疗,争取尽快恢复正常的阴道微生态环境。


科普链接:

HPV感染的患者同时伴随阴道微生态环境的失衡。联合使用放舒欣·贻贝粘蛋白水凝胶敷料不仅可以修复阴道受损黏膜,同时建立一个保护屏障使其免受病毒侵害,同时能够有效改善微生态环境,提高阴道微环境的免疫能力,为综合治疗提供良好的预后护理。


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HR-HPV感染与子宫颈炎   子宫颈炎常见病原体包括沙眼衣原体、支原体和淋病奈瑟菌等,其中CT和NG是HR-HPV相关的主要病原体,它们会增加所有级别子宫颈病变的风险,尤其是HSIL。CT和某些支原体对女性生殖健康有不良影响,与子宫颈肥大和鳞状上皮化生的诱导有关。HR-HPV感染虽对ICC的发生至关重要,但常需其他协同因素才可终发生。CT会通过破坏子宫颈阴道黏膜屏障,增加HPV感染,或可能干扰免疫反应和病毒清除, 从而导致 HPV感染的持续存在,并促进子宫颈癌的发生。


HPV阳性女性中,解脲脲原体(ureaplasma urealyticum, Uu)感染的概率是HPV阴性女性的6倍。Uu的存在似乎是HPV感染的辅助因素。HPV和Uu或微小脲原体(urea⁃ plasma parvum,Up)的协同感染增加HSIL和子宫颈癌的风险,其优势比分别为11.646和7.474,且Uu感染与子宫颈细胞病变程度高度关联;CT、人形支原体(mycoplasma hom⁃ inis,MH)、Uu可增加HPV16、52、58 感染率,且CT、NG、MH、Uu、Up与HPV感染及子宫颈鳞状上皮细胞病变发生相关(Ⅰ级证据)。


共识建议:对于HR-HPV感染的人群应同时进行支原体、衣原体、淋病奈瑟菌和HSV-2的检测,若发现感染应积极治疗。


共识整体建议:以上研究结果提示,下生殖道感染、阴道微生态失调与HR-HP持续感染相关,积极规范化诊治各种阴道炎和子宫颈感染,恢复/维持女性下生殖道微生态正常环境为预防女性子宫颈癌的发生提供了新思路。对于子宫颈癌筛查人群、HR-HPV阳性人群、子宫颈/阴道鳞状上皮内病变人群,建议进行常规妇科检查的同时对阴道微生态进行联合检测,对下生殖道炎症进行评估,并进行针对性的有效治疗。

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